Foi fundada en 1495 por Lope Gómez de Marzoa e é, cos seus máis de 500 anos, a universidade de máis longa tradición de Galicia, e unha das máis antigas de toda España.
Xa dende os seus inicios, a Universidade gozou dun importante impulso cultural e económico baixo o arcebispado de Alonso III de Fonseca, home culto, mecenas e amigo de Erasmo de Rotterdam. Así, dende principios do século XVI, a Universidade contará con varios Colexios Universitarios onde se impartirán estudos de Teoloxía, Gramática e Arte, oferta formativa que se verá pronto complementada coas carreiras de Dereito e Medicina.
A USC terá grande importancia durante o período da Ilustración, polo que o rei Carlos III distinguirá a esta Universidade co título de Real e engadirá o símbolo da Coroa que, xunto coas armas de Castela, León e Galicia, e os emblemas dos fundadores da institución, conforman o brasón da Universidade. Pouco despois, os estudantes deron exemplo de patriotismo formando o famoso Batallón Literario que combateu contra os franceses durante a Guerra de Independencia Española.
No século XX asistimos a un espectacular crecemento no número de estudantes e titulacións ofertadas, polo que xorden novas facultades e campus universitarios, creándose ademais dúas novas institucións (a Universidade de Vigo e a Universidade Da coruña) que complementarán a oferta educativa da Universidade capitolina.
Actualmente a Universidade está a finalizar a adaptación ao EEES e oferta unha gran cantidade de títulos de grao, máster e doutorado de todas as áreas de coñecemento. No ano 2009 a USC foi recoñecida polo seu proxecto Campus Vida como Campus de Excelencia Internacional polo Ministerio de Educación, distinción que a sitúa entre as 9 mellores universidades do país. O obxectivo da universidade a curto prazo é converterse nun dos 100 mellores campus biosanitarios da Unión Europea.


O primeiro xerme da Universidade de Santiago está vinculado á acción persoal dun notario compostelán chamado Lope Gómez de Marzoa, que crea en 1495, co apoio do abade de San Martiño Pinario, unha escola para pobres coñecida como Estudo de Gramática, instalada nunhas dependencias do mosteiro de San Paio de Antealtares. Dende ese momento, ábrese un período de incerteza fundamentado na escaseza de recursos. No ano 1504, accede a esta institución educativa a familia Diego de Muros. Este relixioso consegue que o Papa Julio II conceda unha bula que permite a realización de estudos superiores no Estudo Vello ou de Gramática.
Alonso III de Fonseca
O período no que a Universidade consegue o seu desenvolvemento definitivo vén definido pola figura de Alonso III de Fonseca, que foi nomeado arcebispo de Santiago en 1507 herdando o título do seu pai Fonseca II. Alonso de Fonseca está considerado como unha persoa extremadamente culta, un home do Renacemento, mecenas de numerosos artistas e sabios do momento, que con frecuencia mantivera contacto con pensadores como Erasmo de Rótterdam.
Desta época data a compra para a Universidade do antigo Hospital de Peregrinos co fin de transformalo no colexio universitario. Constrúese o de Santiago Alfeo, hoxe denominado Colexio de Fonseca, epicentro da vida universitaria ata a segunda metade do século XVIII. A finais do século XVI e principios do XVII créanse o colexio de San Patricio ou dos Irlandeses e o de San Clemente, e a mediados de século trasládase o de San Xerome á súa actual localización.